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引言

上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是癌癥細(xì)胞可塑性的核心驅(qū)動(dòng)力，它賦予腫瘤細(xì)胞侵襲、免疫逃避、治療抵抗和轉(zhuǎn)移的能力。EMT并非一個(gè)二元開(kāi)關(guān)，而是一個(gè)包含瞬時(shí)、可逆狀態(tài)的連續(xù)譜系，這些狀態(tài)賦予腫瘤細(xì)胞獨(dú)特的功能特性。近期技術(shù)進(jìn)步揭示了不同腫瘤背景下EMT狀態(tài)的意外多樣性，這對(duì)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)具有重要意義。

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一、EMT概述

1. EMT的本質(zhì)與生理病理背景

EMT是后生動(dòng)物中廣泛存在的過(guò)程，使上皮細(xì)胞能夠獲得間質(zhì)特征，包括前后極性、運(yùn)動(dòng)能力和抗細(xì)胞死亡能力。該過(guò)程最初在原腸胚形成和神經(jīng)嵴遷移的背景下被描述，此后被證實(shí)廣泛參與從器官發(fā)生和組織修復(fù)到纖維化和癌癥等多種生理和病理過(guò)程。EMT并不總是完全轉(zhuǎn)化為間質(zhì)狀態(tài)，也不完全消除上皮特征，特別是在體內(nèi)，它涉及上皮細(xì)胞向更具可塑性和遷移性狀態(tài)的有序、部分重編程。

在胚胎發(fā)育中，經(jīng)歷EMT的細(xì)胞獲得遷移特性，并在精確發(fā)育線索的引導(dǎo)下參與中胚層、內(nèi)胚層、神經(jīng)嵴衍生物和其他譜系的形成。在成年期，瞬時(shí)EMT激活在組織修復(fù)中具有關(guān)鍵作用。當(dāng)慢性激活時(shí)，EMT變得病理化，促進(jìn)組織結(jié)構(gòu)破壞、細(xì)胞去分化、基質(zhì)重塑和炎癥，導(dǎo)致纖維化發(fā)生。下圖展示了非轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞在不同條件下的兩種EMT程序：胚胎期的侵襲性EMT和成體響應(yīng)損傷的炎癥性EMT。

2. 核心調(diào)控機(jī)制

EMT程序的核心是一組轉(zhuǎn)錄因子，最著名的是SNAIL、TWIST、ZEB和PRRX家族成員。這些EMT轉(zhuǎn)錄因子抑制上皮基因的轉(zhuǎn)錄并激活間質(zhì)程序，重塑細(xì)胞骨架，改變細(xì)胞-基質(zhì)相互作用并破壞細(xì)胞-細(xì)胞粘附。

EMT-TF的表達(dá)由多種信號(hào)通路誘導(dǎo)，包括由轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGFβ）或WNT受體、Notch或受體酪氨酸激酶觸發(fā)的通路。環(huán)境因素如缺氧和機(jī)械力，或細(xì)胞內(nèi)信號(hào)如對(duì)DNA損傷的反應(yīng)、氧化應(yīng)激或代謝重編程也能誘導(dǎo)其表達(dá)。下圖展示了EMT的激活機(jī)制，包括外部信號(hào)通路、環(huán)境因素和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的匯聚。

此外，EMT還受到轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，包括通過(guò)miR-200家族和miR-34等microRNA、可變剪接以及與染色質(zhì)修飾物的相互作用。對(duì)不同發(fā)育和癌癥模型中EMT進(jìn)程的系統(tǒng)分析揭示了EMT-TF的刻板順序激活：SNAIL1作為先驅(qū)調(diào)控因子抑制上皮特征，而TWIST和PRRX1等更強(qiáng)效的間質(zhì)誘導(dǎo)因子通常在EMT后期被招募，誘導(dǎo)侵襲特性。下圖形象地展示了這種EMT-TF的順序招募過(guò)程，箭頭指示方向，線條寬度表示激活或抑制強(qiáng)度。

3. EMT作為多維連續(xù)譜

EMT更準(zhǔn)確地被描述為由不同調(diào)控模塊控制的多維細(xì)胞狀態(tài)連續(xù)譜。細(xì)胞可以采用部分EMT配置，同時(shí)表達(dá)上皮和間質(zhì)標(biāo)志物并顯示雜合表型。允許單細(xì)胞分辨率的技術(shù)發(fā)展使這些雜合狀態(tài)的特征化更好，它們?cè)贓MT景觀中可以是穩(wěn)定或亞穩(wěn)態(tài)的。EMT通常是可逆的，細(xì)胞經(jīng)歷間質(zhì)-上皮轉(zhuǎn)化（MET）。細(xì)胞在整個(gè)歷史中可以參與連續(xù)的EMT/MET循環(huán)，MET的成功需要EMT-TF的下調(diào)。

EMT日益被認(rèn)為是細(xì)胞可塑性的驅(qū)動(dòng)力，即細(xì)胞適應(yīng)其身份和行為以響應(yīng)內(nèi)在或環(huán)境線索的能力，這被認(rèn)為是癌癥的一個(gè)標(biāo)志。EMT通過(guò)解鎖末端轉(zhuǎn)錄程序賦予分化細(xì)胞可塑性，無(wú)論是在癌癥中還是在組織修復(fù)或退化中。與依賴于不可逆突變的遺傳進(jìn)化不同，表型可塑性使細(xì)胞在選擇性壓力下迅速轉(zhuǎn)換，增強(qiáng)細(xì)胞適應(yīng)性。

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二、EMT在癌癥進(jìn)展中的作用

1. EMT在腫瘤起始中的作用

自20世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)第一個(gè)癌基因以來(lái)，癌癥的起始和進(jìn)化一直與突變緊密相連。然而，過(guò)去十年的研究表明，突變本身不足以觸發(fā)腫瘤起始。我們的身體可以被理解為一個(gè)巨大的克隆鑲嵌體，我們?cè)趲讉�(gè)組織中攜帶大量具有癌癥相關(guān)突變的克隆。致癌物通過(guò)擴(kuò)增具有預(yù)先存在驅(qū)動(dòng)突變的克隆來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)生，而不一定直接引起突變。

克隆擴(kuò)增不足以形成腫瘤，細(xì)胞需要繞過(guò)額外的瓶頸，如癌基因誘導(dǎo)的衰老或免疫清除。EMT的激活可以賦予癌細(xì)胞腫瘤起始能力，同時(shí)賦予對(duì)凋亡或癌基因誘導(dǎo)的衰老的抵抗力。SNAIL1作為EMT激活的先驅(qū)調(diào)控因子，在從非轉(zhuǎn)化到轉(zhuǎn)化細(xì)胞的過(guò)渡中起關(guān)鍵作用。通過(guò)多模態(tài)單細(xì)胞測(cè)序，在BRCA突變的乳腺癌中識(shí)別出一種腫瘤前狀態(tài)，其特征是在缺乏驅(qū)動(dòng)突變的情況下存在深刻的表觀基因組失調(diào)，這種狀態(tài)由SNAIL1激活和部分EMT標(biāo)記，充當(dāng)非轉(zhuǎn)化和轉(zhuǎn)化細(xì)胞之間的橋梁。

EMT激活可能作為一個(gè)早期的“狀態(tài)設(shè)定”事件，與癌基因突變合作，并在某些情況下先于突變，創(chuàng)造一個(gè)有利于腫瘤發(fā)生程序穩(wěn)定的允許性細(xì)胞景觀。下圖展示了腫瘤發(fā)生的多階段過(guò)程，從遺傳鑲嵌到克隆生長(zhǎng)、細(xì)胞丟失，最終腫瘤啟動(dòng)，其中EMT激活和腫瘤干細(xì)胞特性是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

此外，EMT誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑在非常早期階段增加基因組不穩(wěn)定性，影響隨后的進(jìn)化軌跡。

環(huán)境因素也與癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)并觸發(fā)EMT。例如，尼古丁在小鼠肺纖維化模型中通過(guò)激活STAT3–BDNF–TRKB信號(hào)通路導(dǎo)致TWIST激活�？諝馕廴局械念w粒物質(zhì)通過(guò)激活ETS-1和NF-κB誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞系的EMT樣狀態(tài)。肥胖和動(dòng)情周期等全身狀況也與EMT激活有關(guān)。

2. 原發(fā)腫瘤中的EMT異質(zhì)性

腫瘤表現(xiàn)出高度的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH），這被認(rèn)為源于遺傳差異。然而，遺傳異質(zhì)性本身不能完全解釋轉(zhuǎn)移行為，因?yàn)槌�了原發(fā)腫瘤中已有的突變外，未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移特異性驅(qū)動(dòng)突變。細(xì)胞可塑性產(chǎn)生了ITH的額外層面，即遺傳相同的細(xì)胞采用不同的轉(zhuǎn)錄程序。

EMT在部分腫瘤細(xì)胞中的激活構(gòu)成了這種功能異質(zhì)性來(lái)源，長(zhǎng)期與增加的侵襲特性相關(guān)。單細(xì)胞RNA測(cè)序揭示了多種癌癥類(lèi)型中EMT狀態(tài)的存在，確認(rèn)了其在體內(nèi)動(dòng)物模型和癌癥患者中的激活。值得注意的是，中間EMT狀態(tài)與增加的轉(zhuǎn)移潛力相關(guān)。在乳腺癌中，僅占腫瘤細(xì)胞約1.5%的罕見(jiàn)基底/干細(xì)胞樣EMT群體表現(xiàn)出不成比例的高轉(zhuǎn)移能力。

EMT驅(qū)動(dòng)的異質(zhì)性在體內(nèi)表現(xiàn)為沿上皮-間質(zhì)譜系分布的一系列細(xì)胞可塑狀態(tài)。上圖展示了乳腺癌進(jìn)化中的EMT功能軌跡：上皮癌細(xì)胞經(jīng)SNAIL1調(diào)控去分化，形成兩種不同的EMT路徑。一條是“胚胎樣軌跡”，細(xì)胞繼續(xù)去分化獲得祖細(xì)胞樣表型，最終在PRRX1作用下成為基底樣侵襲性細(xì)胞；另一條是“成體樣炎癥軌跡”，細(xì)胞被重編程為與抗腫瘤免疫浸潤(rùn)相關(guān)的炎癥樣狀態(tài)。這兩種群體在同一腫瘤內(nèi)占據(jù)不同的空間位置：侵襲性程序細(xì)胞富集在腫瘤-基質(zhì)界面，而炎癥程序細(xì)胞位于腫瘤內(nèi)部。

功能分析表明，耗竭PRRX1不僅顯著減少轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)，還導(dǎo)致向炎癥EMT程序轉(zhuǎn)變，伴隨抗腫瘤巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加。這表明兩種EMT程序是可塑且相互依賴的，功能上相互拮抗：侵襲程序促腫瘤，而炎癥程序發(fā)揮抗腫瘤作用。下圖展示了EMT在轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的動(dòng)態(tài)變化，雜合型和間質(zhì)型癌細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)灶，雜合型細(xì)胞定植能力更強(qiáng)，而間質(zhì)型細(xì)胞常處于休眠狀態(tài)。

3. EMT與轉(zhuǎn)移

一旦癌細(xì)胞激活EMT并獲得侵襲特性，它們可以滲入血液循環(huán)，成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞。CTCs可以作為單個(gè)細(xì)胞或集群存在，后者顯示出更高的轉(zhuǎn)移潛力。CTCs存在于雜合EMT狀態(tài)，同時(shí)表達(dá)上皮和間質(zhì)標(biāo)志物，并與增強(qiáng)的腫瘤起始能力、可塑性和治療抵抗相關(guān)。

雖然EMT細(xì)胞可在已建立的轉(zhuǎn)移灶中發(fā)現(xiàn)，但大多數(shù)轉(zhuǎn)移細(xì)胞是EMT，反映了僅使用兩個(gè)標(biāo)志物解釋完整EMT譜系的局限性，或MET/上皮樣狀態(tài)是轉(zhuǎn)移定植所必需的。整合單細(xì)胞RNA測(cè)序與CRISPR譜系追蹤的研究證實(shí)，轉(zhuǎn)移主要源于原發(fā)腫瘤中激活EMT的克隆，特別是晚期雜合EMT狀態(tài)的克隆。

完全間質(zhì)狀態(tài)雖然具有更高的侵襲能力，但在實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移測(cè)定中轉(zhuǎn)移潛力較低，而雜合EMT表型顯示出增加的轉(zhuǎn)移潛力。低表達(dá)或下調(diào)EMT-TF被確定為某些模型中轉(zhuǎn)移的必要步驟，支持了MET或EMT的部分逆轉(zhuǎn)是有效轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)所需的觀點(diǎn)。譜系追蹤研究表明，很少有轉(zhuǎn)移源于經(jīng)歷MET的高度間質(zhì)克��；相反，轉(zhuǎn)移克隆起源于具有中間EMT激活的小群體。

同時(shí)，散播細(xì)胞可以進(jìn)入非增殖狀態(tài)，通常稱(chēng)為休眠。休眠癌細(xì)胞通常顯示間質(zhì)狀態(tài)，與高度間質(zhì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛力低的研究結(jié)果一致。EMT激活和休眠程序在原發(fā)腫瘤內(nèi)已協(xié)調(diào)，例如PRRX1賦予侵襲能力的同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和休眠相關(guān)基因表達(dá)。

4. EMT與轉(zhuǎn)移微環(huán)境的相互作用

成功的轉(zhuǎn)移定植需要間質(zhì)癌細(xì)胞至少部分重新獲得上皮特征。微環(huán)境信號(hào)在轉(zhuǎn)移位點(diǎn)誘導(dǎo)強(qiáng)烈EMT激活可能削弱其增強(qiáng)的轉(zhuǎn)移潛力。下圖展示了EMT-腫瘤微環(huán)境在轉(zhuǎn)移位的相互作用。

血管周微環(huán)境是散播癌細(xì)胞遇到的第一個(gè)微環(huán)境。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的E-選擇素通過(guò)結(jié)合表面糖蛋白促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移定植中的MET。肺內(nèi)皮細(xì)胞的WNT信號(hào)反應(yīng)性被確定為散播癌細(xì)胞休眠的關(guān)鍵決定因素。血管生成活動(dòng)的程度在此背景下至關(guān)重要，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)血栓調(diào)節(jié)蛋白-1分泌促進(jìn)休眠，而尖端細(xì)胞分泌TGFβ1和骨膜蛋白促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

髓系細(xì)胞也調(diào)節(jié)上皮/間質(zhì)可塑性。組織駐留巨噬細(xì)胞分泌的TGFβ2可通過(guò)TGFβR3信號(hào)維持散播癌細(xì)胞的休眠狀態(tài)。招募的巨噬細(xì)胞沉積的聚集蛋白通過(guò)下調(diào)磷酸化SMAD2促進(jìn)肺部MET，增強(qiáng)轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)。癌細(xì)胞與非轉(zhuǎn)化上皮細(xì)胞的相互作用也有重要作用，如與AT1肺上皮細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)SFRP2表達(dá)，激活促生存、非增殖的部分EMT樣程序。此外，肝細(xì)胞表達(dá)的PlexinB2與癌細(xì)胞分泌的信號(hào)素結(jié)合，誘導(dǎo)MET并驅(qū)動(dòng)轉(zhuǎn)移定植。

-04-三、EMT與免疫監(jiān)視

EMT狀態(tài)對(duì)免疫監(jiān)視和免疫治療反應(yīng)有重要影響。EMT特征在人類(lèi)數(shù)據(jù)集中一直與免疫抑制相關(guān)。下圖展示了EMT在免疫抑制中的細(xì)胞自主和非自主作用。

EMT-TFs SNAIL1和ZEB1直接激活CD47表達(dá)，這是一個(gè)抑制巨噬細(xì)胞吞噬的“別吃我”信號(hào)。這些轉(zhuǎn)錄因子還誘導(dǎo)免疫檢查點(diǎn)配體如PD-L1的表達(dá)，直接損害T細(xì)胞功能。圖5a展示了EMT驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞自主免疫抵抗機(jī)制，如CD47和PD-L1的上調(diào)。

另一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制是抗原呈遞的抑制，可通過(guò)下調(diào)MHC或免疫蛋白酶體的改變實(shí)現(xiàn)。TCF4被證明抑制抗原呈遞機(jī)制表達(dá)同時(shí)誘導(dǎo)EMT，導(dǎo)致黑色素瘤去分化。間質(zhì)狀態(tài)的內(nèi)在特征也使癌細(xì)胞對(duì)免疫介導(dǎo)的殺傷更具抵抗力，如EMT賦予對(duì)TNF等促死亡信號(hào)的抵抗力。E-鈣粘蛋白的伴隨喪失可能損害與T細(xì)胞有效免疫突觸的形成。

EMT不僅賦予癌細(xì)胞免疫抵抗力，還促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的建立。SNAIL1激活通過(guò)TSP1分泌增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的招募，抑制細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞活動(dòng)。高SNAIL1表達(dá)的間質(zhì)癌細(xì)胞分泌TGFβ1、OPN和巨噬細(xì)胞集落刺激因子等免疫調(diào)節(jié)因子，生成富含M2巨噬細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、耗竭細(xì)胞毒性CD8 T細(xì)胞的抑制性微環(huán)境。圖5b詳細(xì)描繪了間質(zhì)癌細(xì)胞通過(guò)分泌多種因子誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境的機(jī)制。值得注意的是，一小部分間質(zhì)細(xì)胞足以建立這種免疫抑制環(huán)境，保護(hù)鄰近非EMT癌細(xì)胞免受免疫攻擊。

-05-四、新興治療策略

由于EMT是轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)的核心步驟，許多團(tuán)隊(duì)嘗試抑制或調(diào)節(jié)它以期預(yù)防或治愈轉(zhuǎn)移。EMT賦予對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療、放療和免疫治療的抵抗力。有效的EMT靶向不僅可能減少轉(zhuǎn)移，還可能增強(qiáng)現(xiàn)有藥物療效。

1. 直接靶向EMT主調(diào)控因子

EMT-TFs長(zhǎng)期被認(rèn)為是“不可成藥”的，大多數(shù)抗EMT策略未包含專(zhuān)門(mén)設(shè)計(jì)的分子。然而，蛋白降解劑，包括分子膠水和蛋白水解靶向嵌合體（PROTACs），通過(guò)將蛋白拉近E3泛素連接酶誘導(dǎo)泛素化和降解，可能為靶向EMT-TFs提供有效方法。下圖展示了PROTAC降解特定EMT-TFs從而預(yù)防或減弱EMT的機(jī)制。

轉(zhuǎn)錄因子化學(xué)誘導(dǎo)鄰近劑（TCIPs）通過(guò)將近鄰的致癌轉(zhuǎn)錄因子重定向至具有相反活性的表觀遺傳調(diào)節(jié)因子，重編程其活性。下圖展示了分子膠誘導(dǎo)EMT-TF與表觀遺傳調(diào)節(jié)因子結(jié)合，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄重編程的機(jī)制。

2. 利用間質(zhì)狀態(tài)的獲得性脆弱性

EMT程序不僅賦予細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和抗死亡能力，還引入了新的脆弱性。

鐵死亡是一種非凋亡性細(xì)胞死亡程序，依賴于細(xì)胞內(nèi)鐵。間質(zhì)細(xì)胞由于細(xì)胞內(nèi)鐵濃度高于上皮細(xì)胞，表現(xiàn)出對(duì)鐵死亡的增加敏感性。ZEB1激活合成多不飽和脂肪酸的酶并下調(diào)合成單不飽和脂肪酸的酶，增加脂質(zhì)過(guò)氧化敏感性。下圖展示了利用GPX4抑制劑等鐵死亡誘導(dǎo)劑選擇性消除經(jīng)歷EMT細(xì)胞的機(jī)制。

癌細(xì)胞重編程是另一種策略。間質(zhì)癌細(xì)胞具有可塑性，可產(chǎn)生不同細(xì)胞譜系。將癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為不分裂的脂肪細(xì)胞可減少侵襲和轉(zhuǎn)移。下圖描繪了通過(guò)腺病毒介導(dǎo)將分化細(xì)胞重編程為惰性細(xì)胞類(lèi)型的過(guò)程。

3. 利用EMT程序的可塑性和相互依賴性

腫瘤部署至少兩種截然不同但相互依賴的EMT程序。由于成人樣EMT與促炎反應(yīng)和抗腫瘤髓系細(xì)胞招募相關(guān)，促進(jìn)這種EMT類(lèi)型可能比完全抑制EMT產(chǎn)生更高的治療益處。抑制侵襲性EMT（如通過(guò)Prrx1基因缺失）可增強(qiáng)炎癥程序，提供雙重優(yōu)勢(shì)：減少散播和增加抗腫瘤免疫浸潤(rùn)。下圖展示了通過(guò)調(diào)節(jié)EMT程序，如抑制侵襲軌跡并促進(jìn)炎癥軌跡，從而改變腫瘤微環(huán)境的策略。

4. 免疫治療與邏輯門(mén)控CAR T細(xì)胞

免疫療法，特別是免疫檢查點(diǎn)阻斷，已改變多種實(shí)體瘤的治療。然而，EMT異質(zhì)性極大影響免疫治療反應(yīng)。在皮膚鱗狀細(xì)胞癌中，沿EMT譜系不同階段的細(xì)胞激活不同的T細(xì)胞檢查點(diǎn)：上皮樣細(xì)胞主要參與PD-1–PD-L1軸，而雜合和間質(zhì)細(xì)胞激活CTLA-4–CD80和TIGIT–CD155。

邏輯門(mén)控CAR T細(xì)胞提供了選擇性靶向EMT細(xì)胞的前景。‘AND’門(mén)需要同一細(xì)胞上存在兩個(gè)抗原才觸發(fā)細(xì)胞毒性。設(shè)計(jì)特異性靶向同時(shí)表達(dá)上皮和間質(zhì)標(biāo)志物的細(xì)胞的CARs，可摧毀雜合上皮/間質(zhì)細(xì)胞。‘OR’門(mén)CAR設(shè)計(jì)使同一細(xì)胞能獨(dú)立識(shí)別多種抗原，適合應(yīng)對(duì)腫瘤群體內(nèi)的抗原異質(zhì)性。下圖展示了抗EMT邏輯CAR T細(xì)胞設(shè)計(jì)，包括AND系統(tǒng)和OR系統(tǒng)的示意圖。

5. 合理設(shè)計(jì)聯(lián)合療法

單獨(dú)靶向EMT臨床獲益可能有限，但與EMT賦予抵抗力的療法聯(lián)合具有更大前景。合理設(shè)計(jì)的聯(lián)合策略，包括時(shí)間和順序，至關(guān)重要。

EMT賦予細(xì)胞對(duì)多種細(xì)胞毒性藥物的抵抗力，EMT抑制增強(qiáng)多腫瘤類(lèi)型的化療療效。EMT通過(guò)ZEB1–USP7–CHK1軸更有效地修復(fù)DNA損傷，促進(jìn)放療抵抗。下圖展示了聯(lián)合策略的多樣性，包括與化療、放療、免疫療法及靶向特定狀態(tài)的藥物（如鐵死亡誘導(dǎo)劑）的結(jié)合。

此外，將腫瘤驅(qū)動(dòng)至均質(zhì)穩(wěn)定的間質(zhì)狀態(tài)可能使其轉(zhuǎn)移性降低，并更易受特異性間質(zhì)靶向（包括鐵死亡或靶向間質(zhì)抗原的CAR T細(xì)胞）影響。藥物給藥的時(shí)間可能至關(guān)重要，因?yàn)榧?xì)胞可塑性在治療期間可能進(jìn)化。一種策略是使用標(biāo)準(zhǔn)療法消除敏感克隆，隨后使用EMT導(dǎo)向藥物根除耐藥間質(zhì)亞群。

-06-結(jié)語(yǔ)

EMT是腫瘤可塑性的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)力，調(diào)節(jié)侵襲、免疫逃避、治療抵抗和轉(zhuǎn)移能力。EMT涵蓋一個(gè)連續(xù)譜系，其中雜合狀態(tài)主導(dǎo)轉(zhuǎn)移定植，而完全間質(zhì)狀態(tài)有利于休眠和生存。這些動(dòng)態(tài)與腫瘤微環(huán)境緊密相連，可誘導(dǎo)EMT或在其逆轉(zhuǎn)中發(fā)揮作用。EMT異質(zhì)性使生物標(biāo)志物解釋復(fù)雜化并影響治療反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了EMT知情臨床策略的必要性。治療努力正從全局EMT抑制轉(zhuǎn)向利用間質(zhì)脆弱性或利用可塑性進(jìn)行重編程，并結(jié)合合理的治療順序。未來(lái)的挑戰(zhàn)包括更好地理解EMT在癌癥起始中的作用、其在未經(jīng)治療與經(jīng)治療腫瘤中的功能異質(zhì)性影響、其與休眠的關(guān)系，以及如何將這種復(fù)雜性整合到臨床決策中。

參考資料：Epithelial-to-mesenchymal transition as a central driver of tumor cell plasticity. Nat Cancer. 2026 Apr;7(4):567-582. 

       原文標(biāo)題 : 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化：腫瘤細(xì)胞可塑性的核心驅(qū)動(dòng)力