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引言

細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDKs）是細(xì)胞周期進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，長期以來被視為腫瘤治療中極具吸引力的靶點(diǎn)。CDK4和CDK6抑制劑的出現(xiàn)徹底改變了乳腺癌患者的治療格局，為CDK抑制的臨床效用提供了有力的循證依據(jù)。盡管在過去十年中進(jìn)行了廣泛的研究，但CDK4/6抑制劑目前僅在乳腺癌這一適應(yīng)癥中獲得監(jiān)管批準(zhǔn)。本文旨在綜述自首個藥物獲FDA批準(zhǔn)十年來CDK抑制劑臨床應(yīng)用的演變，以及其在腫瘤治療中更廣泛應(yīng)用潛力的前景。

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一、CDK4/6抑制劑的基本特征與作用機(jī)制

1. 細(xì)胞周期調(diào)控的核心節(jié)點(diǎn)

CDK4和CDK6蛋白被廣泛認(rèn)為是細(xì)胞周期控制中與有絲分裂信號傳導(dǎo)聯(lián)系最緊密的環(huán)節(jié)。D型細(xì)胞周期蛋白是激活CDK4/6的主要周期蛋白，其響應(yīng)有絲分裂刺激，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)，最終增加活性CDK4/6復(fù)合物。CDK4/6的主要靶點(diǎn)是磷酸化和抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（RB）腫瘤抑制蛋白及相關(guān)蛋白。RB作為關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄抑制因子，控制著由E2F轉(zhuǎn)錄因子家族調(diào)節(jié)的細(xì)胞周期相關(guān)基因。因此，RB失活通常是細(xì)胞周期進(jìn)程所必需的，因?yàn)榛钚訰B可以強(qiáng)烈抑制許多進(jìn)入S期及后續(xù)細(xì)胞周期階段所需基因的表達(dá)。

2. 抑制劑的研發(fā)與作用機(jī)制

第一個選擇性CDK4/6抑制劑帕博西尼于2004年被首次報(bào)道，隨后瑞博西尼和阿貝西利相繼出現(xiàn)。這些小分子能在低納摩爾濃度范圍內(nèi)抑制CDK4/6催化活性，對其他CDK功能的活性較低。在結(jié)構(gòu)上，瑞博西尼和帕博西尼相當(dāng)相似，其在各種實(shí)驗(yàn)中的選擇性特征也相似。相比之下，阿貝西利不僅抑制細(xì)胞周期依賴性激酶（CDK2），還抑制非細(xì)胞周期依賴性激酶（如DYRK1A, GSK3B, CaMKII），因此在較高劑量下產(chǎn)生不同的功能結(jié)果。

在敏感模型中，CDK4/6抑制劑通過抑制CDK4/6，從而維持去磷酸化的RB及相關(guān)蛋白。這導(dǎo)致對E2F活性的強(qiáng)烈抑制，限制了CDK2活性及其他細(xì)胞周期進(jìn)程所需的基因表達(dá)，從而產(chǎn)生G1期阻滯。這一事件對治療反應(yīng)至關(guān)重要，因?yàn)镽B1缺失或失活，或由替代CDK-周期蛋白介導(dǎo)的持續(xù)RB磷酸化，都會導(dǎo)致耐藥。短期反應(yīng)通常表現(xiàn)為具有2N DNA含量的細(xì)胞周期阻滯，這在停藥后可逆轉(zhuǎn)，符合其主要為細(xì)胞抑制而非細(xì)胞毒性效應(yīng)。

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二、當(dāng)前CDK4/6抑制劑的適應(yīng)癥

1. 轉(zhuǎn)移性乳腺癌（MBC）‍

帕博西尼、阿貝西利和瑞博西尼對CDK4、CDK6及其他“脫靶”激酶的親和力略有不同，這解釋了臨床試驗(yàn)中觀察到的毒性差異及可能存在的療效微小差異。這三種化合物在聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療既往未治療的ERHER2 MBC患者時(shí)，均顯示出改善的無進(jìn)展生存期（PFS）。然而，隨機(jī)試驗(yàn)中觀察到的總生存期（OS）差異導(dǎo)致藥物使用從單純的帕博西尼轉(zhuǎn)向阿貝西利或瑞博西尼。

關(guān)鍵研究如PALOMA-2和PALOMA-3試驗(yàn)證明，在芳香化酶抑制劑或選擇性雌激素受體降解劑氟維司群中加入CDK4/6抑制劑，與單獨(dú)內(nèi)分泌治療相比，PFS大約延長了一倍，支持了FDA的批準(zhǔn)。其他隨機(jī)III期研究也導(dǎo)致了瑞博西尼和阿貝西利在2017年的批準(zhǔn)，對PFS的影響驚人地相似。值得注意的是，MONALEESA-7專門納入了絕經(jīng)前患者，并證明了瑞博西尼聯(lián)合內(nèi)分泌治療具有明確的OS獲益。RIGHT CHOICE試驗(yàn)則探討了內(nèi)分泌治療加瑞博西尼是否能為未治療的ERHER2 MBC患者提供替代化療的選擇，結(jié)果顯示聯(lián)合治療組的PFS優(yōu)于研究者選擇的聯(lián)合化療方案。

SONIA試驗(yàn)表明，與同時(shí)使用帕博西尼和內(nèi)分泌治療相比，先進(jìn)行內(nèi)分泌治療隨后使用帕博西尼（序貫治療）PFS或OS上無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。序貫治療組的累積毒性和成本低于同時(shí)治療組。此外，PACE和MAINTAIN試驗(yàn)表明，在疾病進(jìn)展后繼續(xù)使用相同的CDK4/6抑制劑（如維持帕博西尼）不如更換CDK4/6抑制劑（如從帕博西尼換用瑞博西尼）更能延長PFS。

2. 高危ERHER2乳腺癌

阿貝西利和瑞博西尼現(xiàn)已獲批，并被納入指南，用于高危ERHER2乳腺癌患者的輔助治療。monarchE（阿貝西利）和NATALEE（瑞博西尼）試驗(yàn)均證明，聯(lián)合內(nèi)分泌治療時(shí)無侵襲性疾病生存期增加，而帕博西尼（PALLAS）則未顯示此獲益。輔助帕博西尼的使用也未改善OS（5年OS 92.6% vs 93.2%）。相比之下，輔助阿貝西利的使用與7年OS改善1.8%相關(guān)。輔助設(shè)置中結(jié)果的差異可能反映了研究人群基線風(fēng)險(xiǎn)、治療依從性的差異，以及風(fēng)險(xiǎn)富集、數(shù)據(jù)處理和分析方法的影響。

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三、CDK4/6抑制劑的耐藥機(jī)制

在過去十年中，廣泛的臨床前和臨床發(fā)現(xiàn)揭示了腫瘤細(xì)胞逃避對CDK4/6經(jīng)典依賴性的多種機(jī)制。主要的耐藥途徑如下圖所示。

1. RB1缺失與細(xì)胞周期節(jié)點(diǎn)失調(diào)

初期臨床前研究確定了明確的耐藥驅(qū)動因素，最顯著的是腫瘤中RB1的缺失總是導(dǎo)致對CDK4/6抑制劑的耐藥。缺乏RB1的腫瘤通常顯示內(nèi)源性CDK4/6抑制劑p16INK4A的高表達(dá)水平，反映了一種補(bǔ)償性反饋反應(yīng)。由于這些細(xì)胞失去了RB1，p16INK4A或藥物性CDK4/6抑制的抑制效應(yīng)無功能性后果，因?yàn)闆]有RB介導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯。

細(xì)胞周期節(jié)點(diǎn)的失調(diào)是CDK4/6抑制劑耐藥的常見驅(qū)動因素。CDK6表達(dá)的失調(diào) 可通過抑制HIPPO通路和基因擴(kuò)增發(fā)生，與對CDK4/6抑制劑的敏感性降低相關(guān)。AMBRA1的缺失導(dǎo)致cyclin D1蛋白穩(wěn)定化，從而產(chǎn)生蛋白積累。此事件可通過促進(jìn)CDK2–cyclin D1復(fù)合物繞過對CDK4/6抑制劑的反應(yīng)。

2. CDK2活性的代償

在許多情況下，CDK2活性可以代償CDK4/6。CDK2活性的失調(diào)可通過cyclin E的高表達(dá)或CCNE1擴(kuò)增發(fā)生。這些事件增加了CDK2–cyclin E復(fù)合物，也能克服內(nèi)源性CDK2抑制劑（如p27KIP1和p21CIP1），產(chǎn)生更多的催化活性。這些事件是與CDK4/6抑制耐藥相關(guān)的關(guān)鍵機(jī)制。許多CCNE1擴(kuò)增的腫瘤表達(dá)高水平的p16INK4A，使這些腫瘤對CDK4/6抑制耐藥。

3. 上游信號通路與DNA損傷反應(yīng)

盡管有絲分裂信號級聯(lián)通常被認(rèn)為是CDK4/6的上游，但多種通路的失調(diào)可改變對CDK4/6抑制劑的敏感性。例如KRAS、PDK1、PTEN或ER等信號通路的擾動。此外，有證據(jù)表明BRCA1和/或BRCA2突變與接受內(nèi)分泌治療加CDK4/6抑制劑治療的患者PFS較短相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析顯示，在早期和轉(zhuǎn)移性疾病設(shè)置中，攜帶BRCA1或BRCA2突變的患者PFS和OS較短。

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四、CDK抑制劑的組合策略

多種耐藥機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)表明，新的組合策略可能延長反應(yīng)的持久性或擴(kuò)大CDK4/6抑制劑的使用范圍。

1. 乳腺癌中的組合擴(kuò)展

除內(nèi)分泌治療外，CDK4/6抑制劑與靶向HER2和PIK3CA的靶向藥物存在強(qiáng)效且成熟的協(xié)同作用。INAVO120試驗(yàn)評估了在PIK3CA突變ERHER2 MBC患者中，將inavolisib（一種α選擇性PI3K抑制劑）加入帕博西尼加氟維司群的效果。三藥組合顯著改善了PFS�；�于這些發(fā)現(xiàn)，該方案已獲FDA批準(zhǔn)。

PATINA試驗(yàn)顯示，對于轉(zhuǎn)移性ERHER2 MBC患者，在HER2靶向誘導(dǎo)治療后穩(wěn)定的患者中，加入帕博西尼可顯著延長PFS。SERENA-6試驗(yàn)則探索了在檢測到ESR1突變但無影像學(xué)進(jìn)展時(shí)，將內(nèi)分泌治療骨架更換為camizestrant（一種口服SERD），結(jié)果顯示更換方案組的PFS優(yōu)于繼續(xù)接受芳香化酶抑制劑組。

2. 與其他靶向療法的相互作用

CDK4/6抑制劑與大量靶向致癌通路的療法產(chǎn)生正向相互作用�？傮w上，合作機(jī)制被視為垂直通路抑制。靶向藥物本身作用于致癌驅(qū)動因子，可限制細(xì)胞周期。CDK4/6抑制劑可增強(qiáng)對靶向治療的細(xì)胞抑制反應(yīng)，并在某些設(shè)置下逆轉(zhuǎn)獲得性耐藥特征。

這些藥物包括靶向AKT和mTOR信號通路的FDA批準(zhǔn)藥物，并與這些激酶的抑制劑合作。例如，VIKTORIA1和CAPItello-292研究正在評估gedatolisib和capivasertib與CDK4/6抑制劑的組合。CDK4/6抑制劑還與經(jīng)典RAS通路（RAS, BRAF, MEK, ERK）抑制劑強(qiáng)效合作，并在耐藥情況下恢復(fù)敏感性。

3. 與化療的復(fù)雜相互作用

化療仍是大多數(shù)癌癥治療的基石，將CDK4/6抑制劑與化療聯(lián)合可能顯著擴(kuò)大其應(yīng)用范圍。然而，兩者相互作用復(fù)雜。臨床前研究中觀察到療效降低，因?yàn)镃DK4/6抑制劑誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯，可能降低腫瘤細(xì)胞對作用于活躍分裂細(xì)胞的藥物的敏感性。反之，化療藥物可誘導(dǎo)p21CIP1并在適當(dāng)調(diào)度下與CDK4/6抑制劑合作。

觀察到化療與CDK4/6抑制劑之間的拮抗作用，在特定化療方案背景下具有骨髓保護(hù)效應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了CDK4/6抑制劑Trilaciclib的開發(fā)，其作為靜脈給藥、短效藥物，專門減輕化療毒性。多項(xiàng)研究顯示，加入Trilaciclib降低了骨髓抑制發(fā)生率。這促使FDA于2021年批準(zhǔn)Trilaciclib用于減少廣泛期小細(xì)胞肺癌患者的化療誘導(dǎo)骨髓抑制。

4. 與免疫調(diào)節(jié)療法的組合

臨床前研究顯示CDK4/6抑制劑與免疫檢查點(diǎn)抑制劑有強(qiáng)效相互作用。然而，早期臨床試驗(yàn)（如瑞博西尼聯(lián)合PD1抑制劑spartalizumab、阿貝西利聯(lián)合pembrolizumab）因毒性問題（如轉(zhuǎn)氨酶升高）而受阻。但在PACE研究中，帕博西尼、氟維司群與PDL1抑制劑avelumab的組合并未引起相同程度的毒性。

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五、下一代CDK抑制劑

相關(guān)發(fā)現(xiàn)推動了新一代選擇性靶向CDK4或CDK2抑制劑的發(fā)展。

1. CDK4選擇性抑制劑

FDA批準(zhǔn)的CDK4/6抑制劑對CDK4和CDK6均有顯著活性。有觀點(diǎn)認(rèn)為，這些藥物誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞減少癥是通過CDK6抑制引起的。CDK6耗竭在小鼠模型中對造血有廣泛影響，類似于帕博西尼和瑞博西尼的毒性特征。首個開發(fā)并在臨床應(yīng)用中出現(xiàn)的CDK4選擇性抑制劑是Atirmociclib（PF-07220060）。其臨床前特征顯示，其對CDK4-cyclin D1的抑制常數(shù)約為CDK6-cyclin D3的25倍，選擇性遠(yuǎn)高于CDK4/6抑制劑。這產(chǎn)生更高的治療窗口，保留更多髓系細(xì)胞。Atirmociclib在各種模型中表現(xiàn)出強(qiáng)效抗腫瘤活性，包括對CDK4/6抑制劑看似耐藥的模型。

2. CDK2選擇性抑制劑

CDK2是ERHER2乳腺癌中對CDK4/6抑制劑產(chǎn)生耐藥的主要軸，也可能是其他CDK4/6抑制劑無效癌癥類型（如胰腺癌）反應(yīng)微弱的基礎(chǔ)。CCNE1擴(kuò)增和cyclin E過表達(dá)與耐藥和不良預(yù)后相關(guān)。催化性抑制劑，如Tegtociclib（PF-07104091）、INX-315和BLU-222，在CCNE1擴(kuò)增模型中導(dǎo)致G1/G0阻滯。這種表型反應(yīng)與這些模型中預(yù)先存在的CDK4/6抑制有關(guān)，歸因于內(nèi)源性CDK4/6抑制劑p16INK4A的高表達(dá)。這說明了腫瘤選擇性脆弱性，對于選擇CDK2選擇性抑制劑治療的腫瘤尤為重要。CDK2抑制與CDK4/6抑制劑協(xié)同作用，在多種模型中誘導(dǎo)更深刻的疾病控制。

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六、生物標(biāo)志物策略

盡管CDK4/6抑制劑的作用機(jī)制明確，但其臨床使用目前尚未受特定生物標(biāo)志物指導(dǎo)。

1. 遺傳分析

pooled ctDNA 分析表明，CDKN2A、CDKN2B、CDKN2C和RB1的缺失與瑞博西尼相對于安慰劑無獲益相關(guān)。這些數(shù)據(jù)與RB1缺失在瑞博西尼治療進(jìn)展后富集的發(fā)現(xiàn)一致。RB1缺失，雖然罕見，預(yù)測了ERHER2乳腺癌中對CDK4/6抑制劑缺乏反應(yīng)。

ESR1突變與內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)，并在接受CDK4/6抑制劑和內(nèi)分泌治療的腫瘤進(jìn)展過程中富集。然而，III期臨床研究尚未證明ESR1突變對CDK4/6抑制劑耐藥。TP53突變狀態(tài)在PALOMA-3試驗(yàn)中與不良治療反應(yīng)相關(guān)。分析顯示，TP53突變通常與在CDK4/6抑制劑治療上持續(xù)時(shí)間較短的腫瘤相關(guān)。

2. 基因表達(dá)分析

PALOMA-3、PEARL和其他臨床研究發(fā)現(xiàn)，CCNE1過表達(dá)與CDK4/6抑制劑反應(yīng)不良特別相關(guān)。Cyclin E表達(dá)在POP和NeoPalAna新輔助臨床試驗(yàn)中與抗增殖反應(yīng)減弱相關(guān)。內(nèi)在亞型和預(yù)后生物標(biāo)志物面板通常捕獲ER信號傳導(dǎo)和細(xì)胞周期相關(guān)基因表達(dá)。聚合分析表明，ER信號傳導(dǎo)相關(guān)基因的高表達(dá)與較長反應(yīng)相關(guān)，而細(xì)胞周期調(diào)節(jié)基因的高表達(dá)與較短反應(yīng)持續(xù)時(shí)間相關(guān)。

3. 動態(tài)反應(yīng)標(biāo)志物

循環(huán)胸苷激酶活性可作為腫瘤內(nèi)細(xì)胞周期抑制的替代指標(biāo)。當(dāng)CDK4/6或其他抑制劑產(chǎn)生G1阻滯時(shí)，循環(huán)中的TKa水平下降，證明是可靠的藥效學(xué)標(biāo)志物。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致FDA批準(zhǔn)TKa測量作為指導(dǎo)治療決策的工具。

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結(jié)語

基于大量臨床前和臨床數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)CDK抑制劑將繼續(xù)是腫瘤治療的關(guān)鍵策略，可能擴(kuò)大使用范圍。過去十年大大增加了對反應(yīng)和耐藥機(jī)制、臨床適應(yīng)癥、新組合及推定生物標(biāo)志物的理解。

盡管取得了進(jìn)展，除了內(nèi)分泌治療聯(lián)合CDK4/6抑制劑治療ERHER2乳腺癌的范式外，幾乎沒有發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變。然而，未來幾年可能會有實(shí)質(zhì)性的臨床進(jìn)展。隨著多項(xiàng)試驗(yàn)推進(jìn)靶向治療，很可能會出現(xiàn)多種基于CDK4/6抑制劑的治療選擇。此外，新一代CDK抑制劑，包括CDK4選擇性抑制劑和CDK2選擇性抑制劑，將很可能出現(xiàn)。

CDK2抑制劑似乎有望成為CCNE1擴(kuò)增腫瘤的治療藥物，這些腫瘤對CDK4/6抑制劑耐藥。鑒于大量的制藥投資，許多新藥可能在未來幾年進(jìn)入臨床。

參考資料：The evolving landscape of CDK inhibitor use in breast cancer therapy and beyond. Nat Rev Drug Discov. 2026 Apr 27.

       原文標(biāo)題 : CDK抑制劑在乳腺癌治療中的應(yīng)用進(jìn)展與展望