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細(xì)胞因子多聚化：“多多”未必“益善”

2026-04-13 14:12

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引言

細(xì)胞因子是介導(dǎo)和控制眾多生物功能的小蛋白，范圍從胎兒發(fā)育到免疫穩(wěn)態(tài)、組織修復(fù)和衰老。根據(jù)其功能、受體參與、序列同源性或進(jìn)化發(fā)展，細(xì)胞因子可分為不同的家族。對細(xì)胞因子活性的嚴(yán)格控制至關(guān)重要，異常的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)是許多疾病的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。一方面，自身炎癥和自身免疫疾病的特點(diǎn)是過度、不受控制的細(xì)胞因子活性，并越來越多地成為抗細(xì)胞因子療法的目標(biāo)。另一方面，細(xì)胞因子豐度或功能的缺乏也可能導(dǎo)致疾病。

在生理?xiàng)l件下，幾種內(nèi)在機(jī)制調(diào)節(jié)細(xì)胞因子功能。此類機(jī)制包括轉(zhuǎn)錄、轉(zhuǎn)錄后和翻譯后修飾以及細(xì)胞因子成熟的要求。二聚體或多聚體的形成代表另一種調(diào)節(jié)細(xì)胞因子活性的機(jī)制。細(xì)胞因子同源二聚體、異源二聚體和多聚體的形成已進(jìn)化成為一種調(diào)節(jié)細(xì)胞因子生物學(xué)的通用機(jī)制，其中多聚化可以啟用或減弱其活性，多樣化信號結(jié)果并驅(qū)動(dòng)信號偏倚。

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一、細(xì)胞因子生物學(xué)中的重要概念

在深入探討細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系之前，我們將首先介紹一些對理解細(xì)胞因子生物學(xué)至關(guān)重要的概念。

多效性

大多數(shù)細(xì)胞因子具有多功能（即多效性），并參與廣泛的免疫和非免疫過程，包括炎癥、先天性和適應(yīng)性免疫、代謝、形態(tài)發(fā)生、各種形式的細(xì)胞死亡、纖維化以及多個(gè)系統(tǒng)的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。特定細(xì)胞因子的作用可能因各種因素而有很大差異，包括其局部濃度、受體可用性、靶細(xì)胞的激活狀態(tài)以及其他細(xì)胞因子的局部豐度。例如，包括IL-4、IL-5和IL-13在內(nèi)的2型細(xì)胞因子可以促進(jìn)肺部的2型炎癥，但在其他器官中可能會(huì)減弱1型炎癥或3型炎癥。值得注意的是，多效性可能對細(xì)胞因子療法構(gòu)成挑戰(zhàn)，并可能導(dǎo)致意外效應(yīng)。例如，治療性IFNγ可以激活抗腫瘤反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤免疫監(jiān)視，但在特定環(huán)境下IFNγ也可能激活免疫抑制途徑，從而促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

多效性通常源于共享受體使用。例子包括IL-2、IL-6和IL-10家族的成員，其中共同的受體亞基保留了獨(dú)特的細(xì)胞因子活性，但也使得重疊信號通路的激活成為可能。

冗余性

相同或高度相似的作用可由多種細(xì)胞因子參與。一個(gè)例子是IL-4、IL-5和IL-13促進(jìn)2型免疫反應(yīng)。冗余性是某些針對單一細(xì)胞因子的治療策略療效低的一個(gè)重要原因，因?yàn)榫哂邢嗨谱饔玫募?xì)胞因子可以補(bǔ)償靶向細(xì)胞因子活性的降低。例如，同時(shí)阻斷IL-4、IL-5和IL-13改善了實(shí)驗(yàn)性支氣管肺發(fā)育不良（一種以2型免疫極化為特征的新生兒心肺疾�。槍蝹€(gè)細(xì)胞因子的阻斷由于信號冗余而無效。

免疫極化決定促炎或抗炎活性

與細(xì)胞因子多效性和依賴于環(huán)境的功能相一致，幾乎沒有任何細(xì)胞因子或免疫極化狀態(tài)是純粹促炎或抗炎性質(zhì)的。例如，適應(yīng)性免疫極化的三種主要類型（1型、2型和3型免疫）通常相互拮抗。因此，在1型驅(qū)動(dòng)的炎癥環(huán)境中，2型細(xì)胞因子如IL-4、IL-5或IL-13可能會(huì)抑制炎癥。然而，在肺部，炎癥通常由2型極化細(xì)胞因子支撐，相同細(xì)胞因子誘導(dǎo)的信號通路通常是促炎的，而1型和3型細(xì)胞因子（如IFNγ和IL-17A）可能會(huì)改善肺部炎癥。

細(xì)胞因子多聚化

多聚化促進(jìn)、增加或在極少數(shù)情況下抑制細(xì)胞因子活性。最簡單的多聚體組裝形式——細(xì)胞因子同源二聚體形成——是驅(qū)動(dòng)受體同源二聚化并啟動(dòng)信號級聯(lián)反應(yīng)的有效方法。細(xì)胞因子同源二聚體可以將兩個(gè)相同的受體鏈鎖定在固定距離，從而實(shí)現(xiàn)下游激活。細(xì)胞因子異源二聚化是另一種復(fù)雜的細(xì)胞因子組裝機(jī)制，它提供了比同源二聚體形成更廣泛的受體靶向范圍和靈活性。異源二聚化允許細(xì)胞因子在細(xì)胞表面連接兩個(gè)不同的受體以啟動(dòng)信號。此外，異源二聚體亞基能夠混雜相互作用并成為不同細(xì)胞因子的一部分，這提供了巨大的靈活性。

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二、細(xì)胞因子同源二聚化和同源多聚化

通用β鏈?zhǔn)荏w家族

通用β鏈（βc）受體家族的配體通過βc-受體鏈和細(xì)胞因子特異性α-受體信號傳導(dǎo)。βc-細(xì)胞因子在造血細(xì)胞增殖和炎癥激活中具有多效性功能。例如，粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）驅(qū)動(dòng)中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞增殖，IL-3有助于造血祖細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的發(fā)育，而IL-5主要刺激嗜酸性粒細(xì)胞增殖。

IL-5的同源二聚化已有報(bào)道，IL-5通過異源二聚體受體IL-5Rα-βCR信號傳導(dǎo)。每個(gè)IL-5鏈由四個(gè)α-螺旋組成，形成一個(gè)結(jié)構(gòu)互換的二聚體，其中每個(gè)單體的N端α-螺旋被互換。這種高度穩(wěn)定的同源二聚體是生物活性構(gòu)象，但二聚體形成并非IL-5活性所必需。

IL-6家族細(xì)胞因子

大多數(shù)IL-6家族成員通過受體亞基gp130和細(xì)胞因子特異性受體鏈信號傳導(dǎo)。這些細(xì)胞因子參與許多生物過程，除了免疫系統(tǒng)相關(guān)功能外，還包括肝臟急性期反應(yīng)、代謝調(diào)節(jié)和神經(jīng)營養(yǎng)過程。

經(jīng)典IL-6信號由gp130-IL-6Rα介導(dǎo)。然而，IL-6也可以通過轉(zhuǎn)信號作用于缺乏IL-6Rα的細(xì)胞，其中IL-6結(jié)合可溶性IL-6R，隨后結(jié)合普遍表達(dá)的膜結(jié)合gp130。轉(zhuǎn)信號使幾乎所有細(xì)胞成為潛在的IL-6靶標(biāo)，并增加了IL-6的循環(huán)半衰期和生物利用度。經(jīng)典IL-6信號控制急性期反應(yīng)、葡萄糖代謝、疲勞和食欲喪失等過程，而轉(zhuǎn)信號介導(dǎo)T細(xì)胞效應(yīng)功能、基質(zhì)組織中炎癥反應(yīng)的啟動(dòng)和消退以及白細(xì)胞招募。

IL-6形成經(jīng)典的I型和II型細(xì)胞因子四α-螺旋束，在CD-環(huán)中有一個(gè)額外的α-螺旋，通過包含2:2:2組裝的IL-6、IL-6Rα和gp130的六聚體復(fù)合物信號傳導(dǎo)。每個(gè)IL-6拷貝在三個(gè)位點(diǎn)結(jié)合受體復(fù)合物，從而實(shí)現(xiàn)受體組裝、Janus激酶激活和細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)。雖然六聚體受體復(fù)合物中有兩個(gè)IL-6拷貝，但每個(gè)IL-6分子作為離散單體起作用。然而，IL-6同源二聚體在重組過表達(dá)時(shí)已有報(bào)道，由人類成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞分泌，并且是人類血液在內(nèi)毒素或TNF刺激后IL-6的主要形式。IL-6二聚體保留對可溶性IL-6R的結(jié)合，但顯示出結(jié)合gp130的能力降低，可能是因?yàn)槎垠wIL-6上gp130結(jié)合位點(diǎn)被阻塞；因此，二聚體IL-6被認(rèn)為是一種信號拮抗劑。

IL-10家族

通過共享的IL-10R2受體鏈信號傳導(dǎo)，II型螺旋IL-10家族細(xì)胞因子的生物功能非常多樣，從IL-10介導(dǎo)的強(qiáng)大免疫抑制到IL-22對主要上皮來源細(xì)胞的組織保護(hù)功能。

IL-10：IL-10被認(rèn)為是典型的抗炎細(xì)胞因子。它通過觸發(fā)JAK–STAT（主要是JAK1–STAT3）通路并激活如SOCS3和IL1RN（編碼IL-1R拮抗劑蛋白）等基因來抑制炎癥。然而，IL-10信號的促炎后果也有報(bào)道。例如，在人類實(shí)驗(yàn)性內(nèi)毒素血癥和銀屑病患者中，IL-10給藥引發(fā)了促炎介質(zhì)如IFNγ的增加。

IL-10以結(jié)構(gòu)互換同源二聚體形式分泌，每條鏈由六個(gè)α-螺旋（螺旋A至F）組成。一條鏈的螺旋E和F跨越二聚體界面，與第二條鏈的前四個(gè)螺旋（A'D'）形成接觸。α-螺旋在二聚體界面上的交織有助于穩(wěn)定IL-10二聚體的疏水核心，該二聚體通過高親和力IL-10R1和低親和力IL-10R2進(jìn)行信號傳導(dǎo)。盡管單體IL-10在自然界中不存在，但工程化的單體IL-10在各種細(xì)胞環(huán)境中的活性降低，表明最大活性取決于IL-10同源二聚體在質(zhì)膜上橋接和聚集多個(gè)IL-10R1和IL-10R2受體鏈的能力。因此，重組單體IL-10可用于在病理情況下（例如某些癌癥局部）降低IL-10活性。這一概念已在臨床前得到驗(yàn)證。

IL-26：IL-26在人類皰疹病毒轉(zhuǎn)化的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。除了其經(jīng)典細(xì)胞因子功能（包括刺激上皮細(xì)胞和先天免疫細(xì)胞的促炎反應(yīng)）外，IL-26還具有抗菌特性。例如，IL-26結(jié)合死亡細(xì)菌和宿主細(xì)胞釋放的DNA，并通過Toll樣受體9（TLR9）誘導(dǎo)IL-26R非依賴性抗菌免疫反應(yīng)。此外，IL-26可直接殺死胞外細(xì)菌（通過在細(xì)菌膜上形成孔）和胞內(nèi)細(xì)菌（通過誘導(dǎo)自噬）。在人類中，IL-26促進(jìn)克羅恩病、敗血癥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的炎癥。

IL-26結(jié)構(gòu)尚未確定。低分辨率小角X射線散射顯示IL-26具有強(qiáng)烈的二聚化和寡聚化傾向，呈現(xiàn)“珠串式”拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)，這似乎與結(jié)構(gòu)互換的IL-10不同。寡聚化與正電荷表面的結(jié)合可能對IL-26結(jié)合DNA、在胞外細(xì)菌上形成孔以及與肝素和其他糖胺聚糖介導(dǎo)細(xì)胞表面相互作用至關(guān)重要。

干擾素

干擾素是20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的第一類細(xì)胞因子，因其干擾病毒感染而得名，盡管我們現(xiàn)在知道它們介導(dǎo)多種生物反應(yīng)。IFNs分為三個(gè)亞家族（I型、II型和III型IFNs），并在感染或組織損傷相關(guān)的模式識別受體（包括RIG-I、MDA5、PKR、TLR3、TLR7、TLR8、TLR9和STING）激活后產(chǎn)生。

II型IFN：IFNγ是唯一的II型IFN，是先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的核心協(xié)調(diào)者。它通過促炎極化巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞成熟來增強(qiáng)抗原呈遞和加工，并確�？焖僮R別感染性病原體和記憶生成。IFNγ是細(xì)胞介導(dǎo)免疫的關(guān)鍵調(diào)節(jié)者，將效應(yīng)T細(xì)胞和先天淋巴樣細(xì)胞偏向1型表型，并介導(dǎo)自然殺傷（NK）細(xì)胞和CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞的成熟和功能。與大多數(shù)炎癥細(xì)胞因子一樣，過度的IFNγ活性可能導(dǎo)致組織損傷、炎癥和自身免疫。

每個(gè)IFNγ鏈包含六個(gè)α-螺旋，形成一個(gè)結(jié)構(gòu)互換二聚體，其中每個(gè)單體的最后兩個(gè)α-螺旋在亞基間互換。每個(gè)結(jié)構(gòu)互換IFNγ同源二聚體可以結(jié)合兩個(gè)IFNγR1–IFNγR2拷貝，形成最終的2:2:2六聚體架構(gòu)。

受體酪氨酸激酶III類配體：M-CSF亞家族

IL-34和M-CSF（也稱為CSF1）歸入M-CSF亞家族。它們都結(jié)合CSF1R并在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中發(fā)揮類似的生物功能。

IL-34：IL-34主要通過激活CSF1R（也稱為CD115）促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化、存活、遷移和趨化，但也激活PTP-ζ、syndecan-1（CD138）和TREM2。通過其對小膠質(zhì)細(xì)胞的作用，IL-34有助于維持神經(jīng)元功能，并在阿爾茨海默病和朊病毒病動(dòng)物模型中具有保護(hù)作用。通過誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，IL-34還介導(dǎo)免疫耐受。

M-CSF：與IL-34類似，M-CSF通過CSF1R信號傳導(dǎo)；然而，兩種細(xì)胞因子結(jié)合該受體的不同區(qū)域，可能解釋了其基因誘導(dǎo)譜的差異。IL-34和M-CSF之間存在功能重疊，但M-CSF表達(dá)更廣泛，且在表達(dá)這兩種細(xì)胞因子的器官（如大腦）中具有獨(dú)特的時(shí)空表達(dá)模式，防止了功能冗余。M-CSF有三種異構(gòu)體：跨膜表面糖蛋白（介導(dǎo)局部效應(yīng)）和分泌型糖蛋白及蛋白聚糖異構(gòu)體（介導(dǎo)全身效應(yīng)）。

成熟IL-34形成反向平行的四α-螺旋束折疊，通過αA-β1環(huán)和αB-αC環(huán)之間的對稱相互作用組裝成非共價(jià)頭對頭同源二聚體。M-CSF結(jié)構(gòu)與IL-34同源二聚體非常相似。IL-34和M-CSF同源二聚化是其通過CSF1R信號能力的核心，使每個(gè)細(xì)胞因子能結(jié)合兩個(gè)CSF1R拷貝并組裝成2:2細(xì)胞因子-受體架構(gòu)，從而通過受體二聚化誘導(dǎo)信號。

非受體酪氨酸激酶配體：IL-1家族

在已知的11個(gè)IL-1家族成員中，七個(gè)主要具有促炎功能（即IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β、IL-36γ）。然而，IL-1家族也有四個(gè)抗炎成員，即兩個(gè)受體拮抗劑IL-1Ra和IL-36Ra，以及兩個(gè)抗炎受體激動(dòng)劑IL-37和IL-38。

IL-37：IL-37被證明廣泛抑制先天性和適應(yīng)性免疫，并在眾多動(dòng)物模型中具有保護(hù)作用。IL-37a、IL-37b和IL-37d異構(gòu)體有生物活性報(bào)道，但I(xiàn)L-37b研究最充分。胞外IL-37結(jié)合其細(xì)胞表面受體IL-1R8（也稱為SIGIRR）-IL-1R5（也稱為IL-18Rα）啟動(dòng)多個(gè)信號級聯(lián)抑制炎癥，這使IL-37成為罕見的抗炎受體激動(dòng)劑之一。

在低豐度時(shí)，IL-37是單體；然而，隨著濃度增加，IL-37形成頭對頭對稱同源二聚體組裝，具有所有IL-1超家族細(xì)胞因子保守的β-三葉折疊。IL-37受體復(fù)合物建模顯示IL-37同源二聚體與IL-1R5組裝時(shí)可能發(fā)生沖突，這將限制細(xì)胞因子功能。因此，產(chǎn)生強(qiáng)制IL-37單體的突變體作為更有效的抗炎細(xì)胞因子發(fā)揮作用。由于其強(qiáng)大且多方面的抗炎功能，IL-37在治療炎癥疾病方面前景廣闊。值得注意的是，鎖定在單體狀態(tài)的IgG1-Fc IL-37變體目前正在進(jìn)行臨床前治療開發(fā)。

腫瘤壞死因子家族

TNF超家族配體主要表達(dá)為II型跨膜蛋白，通過結(jié)合TNF受體發(fā)揮作用，但也可被蛋白水解切割成可溶性變體。胞內(nèi)TNFR域作為兩個(gè)不同細(xì)胞質(zhì)接頭蛋白群體的對接位點(diǎn)，稱為死亡域（DD）分子或TNFR相關(guān)因子。缺乏信號域的TNFRs作為誘餌受體，與信號能力TNFRs競爭結(jié)合同源配體。

TNF超家族成員具有許多免疫和非免疫相關(guān)功能，包括調(diào)節(jié)次級淋巴組織的存活、增殖、分化、凋亡，以及支持淋巴間隔穩(wěn)態(tài)。TNF家族配體促進(jìn)未成熟、過渡和成熟B細(xì)胞的存活，并協(xié)助T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞間的交互；此外，它們影響非免疫組織，例如促進(jìn)上皮的發(fā)育和分化以及支持內(nèi)皮細(xì)胞生長。

TNF：原名“TNFα”，1998年官方名稱改為TNF，當(dāng)時(shí)稱為TNFβ的細(xì)胞因子更名為淋巴毒素α，留下“TNFα”作為孤兒術(shù)語。作為II型跨膜蛋白，TNF以膜結(jié)合形式存在或被TNF轉(zhuǎn)化酶（TACE）切割成可溶性形式。TNF可通過兩種不同的I型跨膜受體信號傳導(dǎo)：TNFR1（也稱為p55/60或CD120a）和TNFR2（也稱為p75/80或CD120b）。兩種受體都可從膜上釋放并作為可溶性誘餌受體。TNFR1可被膜結(jié)合或可溶性TNF激活，但TNFR2僅被膜結(jié)合TNF完全激活。

TNFR1信號激活NF-κB、MAPKs和相關(guān)DD，根據(jù)細(xì)胞環(huán)境，可支持細(xì)胞存活或促炎、凋亡或壞死性反應(yīng)。TNFR2缺乏胞內(nèi)DD，促進(jìn)細(xì)胞激活。增加和失調(diào)的TNF產(chǎn)生可導(dǎo)致許多自身免疫和炎癥疾病。高系統(tǒng)性TNF豐度也可導(dǎo)致惡病質(zhì)和休克。由于其效力和在炎癥中的核心作用，TNF是首批用抗TNF抗體治療性靶向的細(xì)胞因子之一。這一策略極其成功，抗TNF藥物是最有效和最暢銷的免疫療法之一。

TNF形成同源三聚體，每個(gè)17-kDa亞基形成延長的反向平行β-折疊片夾心，具有“果凍卷”拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。單體亞基圍繞三重對稱軸聚集，形成鐘形三聚體。TNFR1或TNFR2單體結(jié)合在兩個(gè)TNF亞基界面形成的凹槽中，導(dǎo)致3:3 TNF–TNFR組裝。與大多數(shù)二聚體細(xì)胞因子不同，三聚體細(xì)胞因子與TNFR1或TNFR2的結(jié)合被認(rèn)為進(jìn)一步涉及細(xì)胞表面受體陣列的聚集，其中相鄰信號單元間的協(xié)同相互作用為放大細(xì)胞對TNF的反應(yīng)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

TGFβ

哺乳動(dòng)物中，TGFβ有三種異構(gòu)體，TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3，TGFβ1最常見。TGFβ以非活性形式釋放。激活后，活性TGFβ結(jié)合其普遍表達(dá)的受體（TGFβR），該受體由兩個(gè)I型TGFβ受體（激活素受體樣激酶，ALKs）和兩個(gè)II型TGFβRs組成。TGFβ2還依賴于III型TGFβR，β-聚糖，以實(shí)現(xiàn)最佳信號。TGFβ在小鼠模型中對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等疾病具有保護(hù)作用。TGFβ也是纖維化的主要驅(qū)動(dòng)者，在肝、腎、心、肌肉和肺纖維化中具有病理作用。通過抑制增殖和促進(jìn)凋亡，TGFβ在正常和惡性前細(xì)胞中具有腫瘤抑制作用。然而，在晚期癌癥階段，TGFβ誘導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致疾病加重。

TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3作為同源二聚體具有功能活性。TGFβ異構(gòu)體具有胱氨酸結(jié)結(jié)構(gòu)，特征為九個(gè)胱氨酸殘基，其中八個(gè)參與二硫鍵形成以創(chuàng)建胱氨酸結(jié)折疊，第九個(gè)胱氨酸通過在兩個(gè)TGFβ單體間形成二硫鍵協(xié)助同源二聚體組裝。TGFβ3–TGFβRI–TGFβRII結(jié)構(gòu)顯示2:2比例，一個(gè)TGFβ3同源二聚體結(jié)合兩個(gè)TGFβRII和兩個(gè)TGFβRII單體受體亞基。TGFβ1–TGFβRII–TGFβRII也顯示出類似的總體組裝。TGF異構(gòu)體同源二聚化使得招募多個(gè)靶受體拷貝進(jìn)入活性受體復(fù)合物成為可能。

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三、細(xì)胞因子異源二聚化

細(xì)胞因子異聚體形成和利用亞基產(chǎn)生多種功能細(xì)胞因子提供了關(guān)于受體招募和信號級聯(lián)獨(dú)特激活的無與倫比的靈活性。

IL-12家族

IL-12家族獨(dú)特，其成員通常包含一個(gè)α鏈（p19、p28（也稱為IL-30）或p35）和一個(gè)β鏈（p40或EBI3）；然而，某些家族成員可作為單體起作用。IL-12、IL-23和IL-39主要是促炎細(xì)胞因子，分別促進(jìn)1型免疫反應(yīng)、3型免疫反應(yīng)和中性粒細(xì)胞激活。相比之下，IL-27和IL-35分別抑制3型免疫反應(yīng)和抑制T細(xì)胞增殖。

IL-12：促炎IL-12通過IL-12Rβ1–IL-12Rβ2信號，促進(jìn)TH1細(xì)胞發(fā)育，誘導(dǎo)大量IFNγ產(chǎn)生和對細(xì)菌、寄生蟲、真菌和病毒等胞內(nèi)病原體的免疫。除了這一經(jīng)典功能，IL-12還在NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞中誘導(dǎo)增殖、增加細(xì)胞毒性及IFNγ產(chǎn)生。此外，在B細(xì)胞中，IL-12已知可增加免疫球蛋白產(chǎn)生。長期以來，IL-12介導(dǎo)的TH1細(xì)胞促進(jìn)被認(rèn)為導(dǎo)致多種自身免疫疾病的病理。

IL-12是1:1異源二聚體，由四α-螺旋束亞基p35和p40亞基組成，后者結(jié)構(gòu)類似I型細(xì)胞因子受體。在IL-12受體復(fù)合物中，p35和p40直接結(jié)合IL-12Rβ2的N端免疫球蛋白域。相反，僅p40與IL-12Rβ1的域1–3結(jié)合。因此，IL-12異源二聚體橋接每個(gè)受體，實(shí)現(xiàn)受體激活。值得注意的是，p40可形成同源二聚體，在體外顯示刺激細(xì)胞毒性T細(xì)胞分化。然而，人類和小鼠中的p40同源二聚體可能作為受體拮抗劑，通過阻斷IL-12Rβ1–IL-12Rβ2的經(jīng)典IL-12信號，從而可用于治療性抑制IL-12驅(qū)動(dòng)的炎癥。

IL-23：通過IL-23R和IL-12Rβ1信號傳導(dǎo)的IL-23增強(qiáng)記憶T細(xì)胞的增殖和IL-17及IFNγ產(chǎn)生，并驅(qū)動(dòng)3型免疫極化。此外，IL-23在巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，增加樹突狀細(xì)胞的抗原呈遞。IL-23驅(qū)動(dòng)多種自身免疫病病理。IL-23的治療潛力已被廣泛研究，IL-23阻斷抗體（如ustekinumab）在炎癥性腸病、銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者中證實(shí)有效。

IL-23是四α-螺旋束亞基p19和與IL-12共享的p40亞基的1:1二硫鍵連接異源二聚體。p19直接結(jié)合IL-23R域1，類似于IL-12，p40結(jié)合IL-12Rβ1域1–3。這種架構(gòu)橋接IL-23R和IL-12Rβ1，啟動(dòng)受體異源二聚化和信號。值得注意的是，p40與p19（IL-23）或p35（IL-12）的異源二聚化使得IL-12Rβ1能與不同次級受體（IL-23R或IL-12Rβ2）配對，驅(qū)動(dòng)不同信號結(jié)果。IL-12和IL-23提供了細(xì)胞因子異源二聚化如何增加受體組合數(shù)量以微調(diào)免疫反應(yīng)的絕佳例子。

IL-27：IL-27通過異源二聚體復(fù)合物IL-27Rα–gp130信號傳導(dǎo)。由于gp130普遍表達(dá)，IL-27反應(yīng)性由IL-27Rα可用性決定，主要限于淋巴細(xì)胞。IL-27促進(jìn)IFNγ產(chǎn)生和1型炎癥；然而，IL-27也有抗炎特性，包括抑制增殖和2型細(xì)胞因子、誘導(dǎo)T細(xì)胞中IL-10及抑制TH17細(xì)胞極化。此外，IL-27對Treg細(xì)胞發(fā)育必需。IL-27亞基p28也稱為IL-30，因?yàn)樗瑟?dú)立于IL-27發(fā)揮作用。IL-30阻斷gp130信號，從而抑制IL-27和其他使用gp130的細(xì)胞因子（包括IL-6家族成員）。

IL-27包含一個(gè)α亞基（p28）和一個(gè)β亞基（EBI3）。IL-27與IL-27Rα–gp130復(fù)合物的四級結(jié)構(gòu)顯示緊密堆積的復(fù)合物，p28與IL-27Rα域1和2及gp130域1形成緊密接觸。EBI3也與gp130域1和IL-27Rα域2緊密接觸，協(xié)調(diào)每個(gè)受體鏈的緊密堆積以啟動(dòng)信號。未結(jié)合EBI3時(shí)，p28亞基（IL-30）被認(rèn)為抑制gp130依賴性細(xì)胞因子（包括IL-6）。在IL-27受體復(fù)合物中，IL-30通過螺旋D中保守色氨酸殘基與gp130相互作用，與gp130域1上酪氨酸形成相互作用。

IL-35：IL-35將幼稚和刺激CD4FOXP3 T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為高效誘導(dǎo)Treg細(xì)胞。獨(dú)立于IL-10或TGFβ，IL-35誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖（如TH1和TH17細(xì)胞）并進(jìn)一步促進(jìn)Treg細(xì)胞增殖和功能。因此，IL-35在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸病等多種實(shí)驗(yàn)疾病中具有保護(hù)作用。

IL-35包含一個(gè)α亞基（也稱為p35或IL-12β）和一個(gè)β亞基（EBI3），其結(jié)構(gòu)作為IL-12和IL-27的一部分已被確定。然而，IL-35異源二聚體p35-EBI3的結(jié)構(gòu)尚未報(bào)道。功能研究表明IL-35通過四種不同受體復(fù)合物介導(dǎo)免疫抑制功能：一、IL-12Rβ2–gp130；二、IL-12Rβ2–IL-12Rβ2（介導(dǎo)部分信號）；三、gp130–gp130；四、IL-12Rβ2–IL-27Rα。

IL-39：IL-39于2016年在小鼠中首次描述。在MRL/lpr小鼠（患有由B細(xì)胞過度激活和超敏驅(qū)動(dòng)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡樣表型）中，IL-39促進(jìn)炎癥，IL-39耗竭改善疾病嚴(yán)重程度。

在人角質(zhì)形成細(xì)胞中，TLR3連接誘導(dǎo)由α亞基p19（具有經(jīng)典四α-螺旋折疊）和β亞基EBI3形成的異源二聚體IL-39。IL-39結(jié)構(gòu)尚未報(bào)道，盡管每個(gè)亞基作為IL-23和IL-27的一部分已被解析。IL-39可能通過IL-23R-gp130信號；然而，嵌合細(xì)胞因子受體工程揭示了兩種額外生物活性IL-39受體組合，即gp130-IL-12Rβ1和IL-23R-IL-12Rβ2。

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四、異源多聚化和同源多聚化

IL-17家族

IL-17細(xì)胞因子家族進(jìn)化古老，存在于原始脊椎動(dòng)物甚至某些無脊椎動(dòng)物（如軟體動(dòng)物和海膽）中。由結(jié)構(gòu)保守的IL-17受體（即IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE）介導(dǎo)的經(jīng)典IL-17信號導(dǎo)致NF-κB和MAPK介導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子和抗菌肽產(chǎn)生以及廣泛的免疫功能。IL-17A和IL-17F研究充分，但對IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17E的知識匱乏。

IL-17A和IL-17F：IL-17A和IL-17F序列同源性為55%，通過異源二聚體IL-17RA–IL-17RC受體傳遞信號。2005年，IL-17A被描述為一種新型極化T細(xì)胞的特征細(xì)胞因子，隨后稱為TH17細(xì)胞，后來也是第3組先天淋巴樣細(xì)胞（ILC3s）的特征。盡管TH17細(xì)胞也產(chǎn)生其他細(xì)胞因子（如IL-21和IL-22），但它們是IL-17A和IL-17F的主要來源。IL-17A和IL-17F誘導(dǎo)抗菌肽（如β-防御素和S100蛋白），促進(jìn)上皮屏障功能和針對病原體的保護(hù)性免疫。IL-17A和IL-17F還在感染部位誘導(dǎo)涉及TH17細(xì)胞、ILC3s和中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。IL-17在人類銀屑病中具有病理作用，臨床試驗(yàn)結(jié)果確鑿，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了針對IL-17A和IL-17RA的阻斷抗體（如secukinumab）用于銀屑病治療。

IL-17家族細(xì)胞因子形成同源二聚體（如IL17A–IL-17A, IL17B–IL-17B），但異源二聚體組合也有報(bào)道（如IL-17A–IL-17F）。IL-17單體包含兩對反向平行β鏈，平行排列形成同源二聚體或異源二聚體（如IL-17A–IL-17F）。結(jié)構(gòu)研究證明了IL-17家族二聚化如何實(shí)現(xiàn)活性受體復(fù)合物組裝。例如，在IL-17E受體復(fù)合物中，IL-17E同源二聚體位于受體結(jié)構(gòu)核心，使得兩個(gè)IL-17RB拷貝在兩側(cè)結(jié)合。兩個(gè)IL-17RA拷貝進(jìn)一步位于兩側(cè)，以尖端對尖端排列與IL-17RB受體關(guān)聯(lián)。相比于其他細(xì)胞因子家族常見的緊密關(guān)聯(lián)，這種2:2:2架構(gòu)創(chuàng)建了一個(gè)大型結(jié)構(gòu)，將IL-17RA和IL-17RB跨膜區(qū)域置于驚人的大距離。IL-17A同源二聚化對IL-17R組裝也至關(guān)重要，介導(dǎo)與IL-17RA和IL-17RC在更大受體組裝中的相互作用（2:2:4）。因此，強(qiáng)制單體IL-17A可能被用作受體拮抗劑改善IL-17驅(qū)動(dòng)的疾病。

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五、生物學(xué)重要性不確定的多聚化

對于某些細(xì)胞因子，多聚化已有報(bào)道但未與生物功能明確關(guān)聯(lián)，或在生理?xiàng)l件下未發(fā)生。此類多聚化事件——特別是在儲(chǔ)存條件（如高細(xì)胞因子濃度）下——可能對生物活性、治療相似性、用作療法的細(xì)胞因子儲(chǔ)存和處理產(chǎn)生影響。

IL-2和常見γ鏈?zhǔn)荏w家族

大多數(shù)常見γ鏈（γc）受體家族成員使用γc-受體和細(xì)胞因子特異性受體鏈誘導(dǎo)信號。IL-2和TSLP的同源二聚化已有描述。然而，無IL-2同源二聚體結(jié)構(gòu)報(bào)道，且兩種細(xì)胞因子均以單體結(jié)合受體。因此，二聚體形成如何促進(jìn)或抑制IL-2和TSLP受體組裝及生物功能尚不清楚。

IL-6家族：睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子

CNTF二聚化已有報(bào)道，但二聚體僅在體外濃度大于40 μM時(shí)形成，體內(nèi)未檢測到。因此，CNTF二聚化可能僅對儲(chǔ)存CNTB基重組療法相關(guān)，且不太可能有其他生物學(xué)相關(guān)性。

IL-10家族：IL-22

盡管IL-22主要由激活的白細(xì)胞產(chǎn)生，但這些細(xì)胞不表達(dá)IL-22R。相反，IL-22作用于主要上皮和間充質(zhì)來源細(xì)胞，促進(jìn)微生物驅(qū)動(dòng)炎癥環(huán)境下的組織再生和保護(hù)，但也加劇自身免疫疾�。ò愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑�。�。IL-22作為單體信號，單個(gè)IL-22亞基與IL-22R1–IL-10R2形成三元復(fù)合物。在高濃度或重組表達(dá)時(shí)，IL-22易形成同源二聚體并進(jìn)一步聚合成四聚體。然而，不同于IL-10，IL-22不形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)互換二聚體，在生理濃度下解離成單體。迄今為止，IL-22同源二聚體或同源四聚體功能作用尚未確定。

干擾素：I型和III型IFNs

某些I型IFNs（如IFNα和IFNβ）在結(jié)晶形式中報(bào)道有鋅相關(guān)二聚體。然而，這些二聚體可能是晶體偽跡，因無天然二聚體I型IFNs報(bào)道。此外，IFNαR復(fù)合物結(jié)構(gòu)揭示僅需單體IFNα組裝功能性復(fù)合物。同樣，III型IFN（IFNλ）在濃度高于1 mg ml¹時(shí)可在溶液中同源二聚化，但在生物學(xué)相關(guān)濃度下恢復(fù)功能單體狀態(tài)。因此，I型和III型IFN二聚化不太可能有生理相關(guān)性。然而，PEG連接兩個(gè)IFNα分子的治療策略提供了比單體IFNα相當(dāng)或更強(qiáng)的抗病毒和抗增殖活性——可能因?yàn)镻EG化增強(qiáng)局部IFNα濃度和生物利用度。治療環(huán)境中此類增加的生物利用度是理想的，因允許較少頻率給藥并改善IFNα基藥物藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。

IL-1家族：IL-1受體拮抗劑

幾乎普遍表達(dá)的IL-1受體拮抗劑（IL-1Ra）可結(jié)合IL-1R1，從而阻斷IL-1α和IL-1β結(jié)合并減弱IL-1誘導(dǎo)的炎癥。重組IL-1Ra成功用于治療自身炎癥疾病如DIRA、痛風(fēng)、冷吡啉相關(guān)周期綜合征、家族性地中海熱和成人Still病，并在實(shí)驗(yàn)性支氣管肺發(fā)育不良和肺動(dòng)脈高壓中顯示前景。在儲(chǔ)存條件下高濃度（≥30 °C, 100 mg ml¹），重組IL-1Ra可形成生物活性降低的不可逆二聚體。盡管IL-1Ra同源二聚化不太可能有生理作用，但在儲(chǔ)存重組IL-1Ra用于治療時(shí)必須考慮。

非受體酪氨酸激酶配體：IL-16

IL-16于1982年描述為淋巴細(xì)胞趨化因子，通過CD4介導(dǎo)效應(yīng)。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)但不在細(xì)菌細(xì)胞表達(dá)，IL-16報(bào)道寡聚化形成同源四聚體；然而，IL-16寡聚化是否有生理作用尚不清楚。

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結(jié)語

細(xì)胞因子是免疫系統(tǒng)、免疫相關(guān)過程乃至生活幾乎各方面的高度通用調(diào)節(jié)者。許多在微量濃度下即有活性，細(xì)胞因子功能需嚴(yán)格控制，許多疾病（包括炎癥疾病、自身免疫甚至癌癥）因這種控制機(jī)制失敗或不足，產(chǎn)生毀滅性后果。為緩解不當(dāng)細(xì)胞因子反應(yīng)后果，細(xì)胞因子療法早已進(jìn)入臨床應(yīng)用。

技術(shù)進(jìn)步促進(jìn)了對細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)和受體參與的顯著發(fā)現(xiàn)，揭示許多細(xì)胞因子可存在于多樣多聚化狀態(tài)，作為其活性天然調(diào)節(jié)者。利用這些關(guān)于細(xì)胞因子多聚化結(jié)構(gòu)見解及由此產(chǎn)生的功能后果，為開發(fā)創(chuàng)新療法提供了誘人機(jī)會(huì)。通過鎖定特定構(gòu)型，細(xì)胞因子可被強(qiáng)制進(jìn)入強(qiáng)制活性或非活性狀態(tài)，從而利用所需功能。例如，產(chǎn)生鎖定單體Fc融合蛋白形式的IL-37防止其天然二聚化失活，使此類IL-37–Fc融合蛋白成為新型抗炎療法候選者。其他可能開發(fā)為具有改善特性療法的細(xì)胞因子例子包括：強(qiáng)制二聚體IL-6作為IL-6介導(dǎo)炎癥抑制劑；具有增強(qiáng)抗病毒和抗增殖活性的二聚體IFNα；更靶向生物活性的單體IFNγ；免疫抑制活性降低的單體IL-10；以及作為受體拮抗劑的單體TGFβ、單體IL-17A或同源二聚體IL-12p40。

對結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的新見解日益證明細(xì)胞因子工程對開發(fā)新型高效細(xì)胞因子療法的巨大前景。盡管該領(lǐng)域尚處起步，顯然靶向方法提供了精細(xì)化細(xì)胞因子治療的有力手段，最大化療效并最小化有害副作用，為全球數(shù)百萬患者帶來緩解。

參考文獻(xiàn)：

Cytokine multimerization: when more is more and sometimes less. Nat Rev Immunol. 2026 Apr 8.

原文標(biāo)題 : 細(xì)胞因子多聚化：“多多”未必“益善”

細(xì)胞因子免疫