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引言

癌癥，作為一種獨特而令人恐懼的疾病，以高度增殖、不受控制的方式摧毀個體，其本質是正常細胞背離機體發(fā)育規(guī)則發(fā)展所致。自19世紀中晚期以來，組織學的發(fā)展揭示了腫瘤與正常組織一樣由細胞構成，并源于自身正常組織，而非外來異物。 本文將基于癌癥的起源、分類、發(fā)展過程及內在特性，系統(tǒng)闡述癌癥的本質。

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一、腫瘤起源于正常組織

19世紀的發(fā)現(xiàn)表明，復雜生命體的所有細胞都來源于受精卵，這一認識對腫瘤起源研究產生了深遠影響。組織學對比觀察證實，腫瘤組織與正常組織一樣由大量細胞構成，且各種不同類型的腫瘤常常源于它們各自起源的自身正常組織。 顯微鏡下，腫瘤組織結構的排列比周圍正常組織混亂無序得多，這提示惡性腫瘤是一類細胞功能失常引發(fā)的疾病。 腫瘤確實具有在體內遷徙的能力，形成遠離原發(fā)部位的轉移灶，這些轉移灶均可溯源至原發(fā)腫瘤。

依據(jù)侵襲性生長的程度，腫瘤可分為良性腫瘤和惡性腫瘤。絕大多數(shù)原發(fā)瘤是良性的，但由惡性腫瘤侵襲轉移導致的死亡占腫瘤相關死亡的90%。

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二、 腫瘤源于機體內多種特定類型的細胞

人類大多數(shù)腫瘤來源于上皮組織，這類惡性腫瘤稱為癌，在歐美國家占腫瘤相關死亡的80%以上。 上皮細胞層之下是基底膜，它將上皮細胞與下層的間質層細胞分隔開。

絕大多數(shù)癌可分為兩類，反映上皮細胞的兩種重要生物學功能：鱗狀細胞癌和腺癌。 其余的惡性腫瘤來源于非上皮組織，主要包括三大類：來源于各種結締組織的肉瘤（占臨床腫瘤約1%）；由造血系統(tǒng)細胞轉化而來的白血病和淋巴瘤；以及由構成中樞和外周神經系統(tǒng)的各種細胞惡性轉化而來的神經外胚層瘤。

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三、腫瘤的多階段多步驟發(fā)展形成

在正常組織和高度惡化的腫瘤組織之間存在豐富的中間過渡狀態(tài)，反映了細胞逐步惡化的過程。 這些狀態(tài)包括：

增生：細胞數(shù)量異常增多，但發(fā)育成為組織的能力與正常細胞無異。

化生：一種正常的細胞層被另一種通常不出現(xiàn)在此位置的正常細胞類型取代。例如，巴氏食管化生是食管癌的早期病變步驟，患者患癌風險比正常人高30倍。

不典型增生：組織在細胞學上表現(xiàn)異常，是良性腫瘤至惡性癌變之間的過渡狀態(tài)。

腺瘤/息肉：形成肉眼可見的腫塊，包含正常上皮組織細胞的所有類型，細胞大量向外擴張，但通常不穿過基底膜，被認為是良性的。

侵襲癌：惡性腫瘤細胞成功穿過基底膜，侵犯入鄰近的基質中，此時腫瘤才被視為惡性的。

轉移：原發(fā)灶腫瘤細胞通過循環(huán)系統(tǒng)轉移到機體遠處形成新的癌細胞克隆，這是一個非常復雜的過程。

以上各種異常生長形式代表了不斷惡化的組織異常程度，似乎是惡性腫瘤進展過程中的停頓點。

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四、腫瘤由單克隆發(fā)育而來

腫瘤是由單個祖細胞發(fā)育而來（單克隆性），還是由一大群細胞各自發(fā)展而成（多克隆性）？確定腫瘤塊中所有細胞是否具有一種共同的、高度特異性的遺傳或生化標記是回答該問題的關鍵。

關于腫瘤單克隆性質的最有力證據(jù)來自于對癌細胞染色體的觀察。通常由小概率遺傳學事件引發(fā)的特異染色體異常，在同一瘤體的所有細胞中都能看到，這清楚地表明所有惡性細胞都來源于同一個發(fā)生了異常的祖細胞。 例如，運用X染色體失活模式和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）同工酶分析，證明了子宮平滑肌瘤等腫瘤的單克隆性。 對骨髓瘤患者漿細胞產生相同抗體的觀察，也提示它們來源于單個祖細胞。

盡管存在誤判因素（如多個克隆競爭導致優(yōu)勢單克隆顯現(xiàn)，或腫瘤細胞群的遺傳不穩(wěn)定性導致異質性），但一個被廣泛認可的事實是，大多數(shù)人類腫瘤都是單克隆群體。

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五、腫瘤細胞表現(xiàn)出能量代謝異常

大多數(shù)腫瘤細胞的能量代謝與正常細胞相比呈現(xiàn)出巨大差異性，即“有氧糖酵解”或Warburg效應。 正常細胞在有氧條件下通過糖酵解和三羧酸循環(huán)高效分解葡萄糖產生ATP，而在缺氧時則產生乳酸。 腫瘤細胞即使在有充足氧氣的環(huán)境中，也主要將葡萄糖分解為乳酸，每分子葡萄糖僅產生2個ATP分子，能量學上很不經濟。

這種代謝方式的合理性存在爭議，可能解釋包括：適應腫瘤內部的缺氧環(huán)境；積累糖酵解中間產物用于核酸和脂類等涉及細胞生長分子的生物合成。 腫瘤細胞高表達葡萄糖轉運蛋白（如GLUT1）以攝取大量葡萄糖，放射學家利用此特性，通過注入標記的氟代脫氧葡萄糖（FDG）并在腫瘤細胞中聚集來檢測腫瘤。 腫瘤細胞的生長依賴于丙酮酸激酶的M2亞型、高水平GLUT1和乳酸脫氫酶A，抑制其中任意一個都會減慢腫瘤生長。

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六、癌癥發(fā)生頻率的差異性及其原因

一個人發(fā)生腫瘤的風險理論上很高，因為機體一生中經歷無數(shù)細胞事件。然而，世界各地不同癌癥的發(fā)病率差異顯著，這表明并非所有癌癥都由隨機、不可避免的事件引起。

遺傳因素和環(huán)境因素（包括生活方式）是造成差異的兩大重要因素。移民研究顯示，環(huán)境因素（生活環(huán)境和生活方式）是決定腫瘤發(fā)病率差異的主要原因。 例如，日本人移民美國后，其第一代子女患胃癌的風險已與周圍美國人相差無幾。 流行病學研究估計，只要處于與中國女性相似的生活環(huán)境和生活方式，85%發(fā)生于美國的乳腺癌理論上是可以避免的。

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七、特定的致癌因素與生活方式

某些物理、化學致癌因素以及生活方式能提高患癌風險。早在18世紀，醫(yī)生就注意到鼻癌與長期過度吸煙、陰囊癌與煙囪清潔工職業(yè)暴露的相關性。 19世紀末，人們確定某些職業(yè)暴露和生活方式是一些腫瘤發(fā)生的原因。

20世紀的研究發(fā)現(xiàn)了越來越多的致癌物質，如X射線、放射性礦石、特別是煙草。 1949-1950年的流行病學研究證實，重度吸煙者患肺癌的風險比不吸煙者高20倍。 隨后的研究又發(fā)現(xiàn)了一系列與某些癌癥強烈相關的環(huán)境和生活方式因素。

20世紀初，研究發(fā)現(xiàn)煤焦油冷凝物能在家兔耳部皮膚誘發(fā)惡性腫瘤，首次實現(xiàn)了化學物質致癌的人工誘導。 隨后的研究從煤焦油中提煉出幾種強致癌組分，并在煙草燃燒產物中發(fā)現(xiàn)了同樣的物質。

對果蠅的遺傳學研究取得關鍵進展，發(fā)現(xiàn)X射線和某些烷化劑能誘導基因突變，且這些物質對實驗動物有致癌作用，這促使遺傳學家推測腫瘤是一種基因突變疾病。 1914年，Theodor Boveri就曾提出癌細胞可能是一種突變細胞。 1960年在慢性髓細胞白血病中發(fā)現(xiàn)的特征性費城染色體，為這種關聯(lián)提供了線索。

1975年，Bruce Ames開發(fā)的沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）證明，許多致癌物同時也是致突變劑，且致癌能力與致突變能力之間存在顯著的正相關關系。 這支持了致癌劑通過誘導基因突變而致癌的觀點。然而，并非所有致癌化合物都能誘導突變，約40%的致癌物在Ames試驗中無致突變能力，表明一些致癌物通過非遺傳機制（促癌作用）促進腫瘤發(fā)生。

Ames試驗還揭示，許多日常食物中的天然成分和人工成分具有致突變能力，植物中存在的成千上萬種有毒化學物質構成了其防捕食系統(tǒng)，但具有導致基因突變的副作用。 這提示，很大一部分人類癌癥的發(fā)生可能是由于攝入直接或間接致突變進而致癌的食物。

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結語

癌癥的本質是正常細胞在多種因素作用下，逐步背離機體發(fā)育規(guī)則，獲得不受控增殖能力的過程。它起源于自身正常組織，經歷從增生、化生、不典型增生到侵襲和轉移的多階段發(fā)展。大多數(shù)腫瘤呈單克隆起源，并表現(xiàn)出獨特的能量代謝異常。不同人群癌癥發(fā)病率的巨大差異主要歸因于環(huán)境和生活方式因素，而非遺傳因素。物理、化學致癌物以及病毒等因素，通過誘導基因突變或非遺傳機制，驅動了細胞的惡性轉化。從Theodor Boveri的早期設想到Ames試驗的驗證，基因突變在癌癥發(fā)生中的核心作用逐漸被揭示。理解癌癥的本質，即理解正常細胞生長調控如何被破壞，是發(fā)展有效預防和治療策略的基石。參考資料：1. 《The biology of CANCER》second edition. Robert.A Weinberg2. 《癌生物學》詹啟敏 劉芝華 主譯

       原文標題 : 癌癥的本質——從細胞功能失常到多階段發(fā)展